Карцинома поджелудочной железы часто связана с чрезвычайно плохим прогнозом. Различные подтипы, такие как классический (CLA) и базальноподобный (BL) подтип, различаются по степени резистентности к терапии и прогнозу, при этом подтип BL значительно более агрессивен.
Иммунное микроокружение опухоли при раке поджелудочной железы может и стимулировать, и подавлять рост опухоли. Эффекторные Т-клетки, особенно цитотоксические Т-клетки, обладают защитными свойствами, постоянно выискивая и убивая потенциально вызывающие рак клетки. С другой стороны, опухоль-стимулирующие макрофаги (так называемые ТАМ) подавляют эти эффекторные Т-клетки и даже снабжают опухоль факторами роста. Эти противоположные эффекты двух важных видов иммунных клеток представляют собой воможные подходы к лечению рака поджелудочной железы и его подтипов.
Ученые из отделения гастроэнтерологии, желудочно-кишечной онкологии и эндокринологии Университетского медицинского центра Геттингена (UMG) смогли еще более точно охарактеризовать CLA- и BL-подтипы рака поджелудочной железы на молекулярном уровне (Nature Cancer, 2022; DOI: 10.1038/s43018-021).
Используя доклинические модели, ксенотрансплантаты и материалы биопсий, исследователи изучили, как эти два основных подтипа рака поджелудочной железы взаимодействуют с иммунным микроокружением опухоли, тем самым влияя на уровни агрессивности рака и его резистентности к терапии.
«Мы хотели проверить, влияет ли воспалительная иммунная система на вид подтипа» — пишет доктор Шив Сингх из UMG. «Нам удалось продемонстрировать связь между тумор-некротическим фактором TNF-α и подтипом BL на доклинических моделях. Обработка клеток подтипа CLA TNF-α способствовала переключению на инвазивный фенотип BL. Это предполагает функциональную роль TNF-α в появлении неблагоприятного подтипа BL».
Рабочая группа также обнаружила, что не сами опухолевые клетки продуцируют цитокин TNF-α в микроокружении опухоли, а иммунные клетки, точнее макрофаги.
Таким образом, различные факторы влияют на регуляцию тех генов, которые составляют либо агрессивный BL, либо менее агрессивный подтип рака поджелудочной железы CLA, заключают авторы исследования. За счет ингибирования определенных белков, необходимых для функционирования этого комплекса, можно обратить вспять воспалительные молекулярные процессы агрессивного подтипа BL и «включить» гены, характерные для подтипа CLA.
Этот подход позволил улучшить прогноз в доклинических моделях опухолей подтипа BL и должен быть дополнительно изучен в отношении терапевтического потенциала, считают авторы исследования.